Poli ADP-Riboz Polimerazlarda ve ADP-Ribozilleyen Toksinlerde Nikotinamid Adenin Dinu?kelotidi Tanıyan Ortak Motifin Üç Boyutlu Yapısının Belirlenerek Bu Ortak Motifin Etkileşim Arayu?zu?nu?n ve Bağlanma Enerjileri Yu?ksek Sıcak Noktalarının Kuramsal ve Deneysel Yöntemlerle Araştırılması
Küçük Resim Yok
Tarih
2016
Dergi Başlığı
Dergi ISSN
Cilt Başlığı
Yayıncı
Erişim Hakkı
info:eu-repo/semantics/openAccess
Özet
ADP-ribozilleyen toksinleri (ADPRT) ve poli ADP-riboz polimerazları (PARP) nikotinamid adenin dinu?kleotidi (NAD) substrat olarak kullanan iki ana sınıfıdır. Bunlar NAD’nın nikotinamid ve ADP-riboz’a dönu?şu?mu?nu? katalize eden enzimleri metabolize eder ve ADP-ribozun hedef proteine transferini sağlar. PARPlar çoğu ökaryotta her yerde bulunan enzimlerdir ve post-translasyonel protein modifikasyonlarında işlev gördu?kleri bilinmektedir. Burada ADP-riboz parçası NAD’tan belirli substratlara transfer edilir. İnsan genomunda on yedi putatif PARP sekansı belirlenmiştir. Genom korumasında, transkripsyonal du?zenlemede, DNA hasar sensörlerinde ve onarımında, enerji metabolizmasında, hu?cre çoğalmasında ve farklılaşmasında, apoptozda görev alırlar. PARP’ların aşırı aktivasyonu hu?credeki NAD+ ve ATP’nin tu?ketilmesine neden olur ve iltihaplı yaralara, hu?crede fonksiyon bozukluğuna ve sonunda nekrotik hu?cre ölu?mlerine yol açabilir. Kanser tedavilerinde PARP’ların inhibisyonu sonucunda DNA onarımının arttıracağı ve bu durumun antikanser terapilerinin etkilerini arttırabileceği du?şu?nu?lmektedir. PARP’ların yapılarının ve etkinliklerinin anlaşılması inflamasyon, dejeneretif, vasku?lar ve kanser gibi hastalıkların terapisine yönelik ilaç geliştirmelerinde önem arzetmektedir. ADPRT’lar, tehlikeli ve ölu?mcu?l bu?yu?k bir toksin ailesidir. Bunlar patojenik bakteriler tarafından salgılanır ve insanın hedef proteinlerinin fonksiyonlarını engellerler. Yapı temelli çoklu sekans hizalamalarına dayalı olarak ADPRT ailesi iki grupta sınıflandırılırlar. AB grubu toksinleri, ökaryotik elongasyon faktör 2 (eEF2)’yi ADP-ribozilleyerek protein sentezini inhibe eder. Bu grubun u?yeleri arasında DT, ekzotoksin A (ETA) ve cholix toksin vardır. CT grubu toksinleri, konakçı organizmalardaki önemli işlevleri bulunan proteinleri hedef alırlar. Örneğin bitkisel böcek ilacı protein 2 (VIP2), iota ve botilinum C2 toksinleri aktini ADP-ribozilleyerek polimerizasyonunu (F-aktin) oluşumunu engeller. PARP ve ADPRT enzimleri, farklı çeşitlilikte fonksiyonlar ve du?şu?k sekans kimlikleri gösterse de, ortak yapısal ve işlevsel özellikler paylaşırlar. Gılikohidrolaz ve transferaz aktivitelerine sahiptirler. İlk olarak, ortak bir reaksiyon, yani ADP-ribozilasyonu katalize ederler. Böylece nikotinamid ve NAD+’ın N-ribozu arasındaki C-N bağı kopar ve sonra ADP-riboz parçası hedef proteine transfer edilir. İkinci olarak, yapı itibarıyla benzer katalitik bölgelere sahiplerdir. Biz çalışmamızda Bu projede ADPRT’ler ve PARP’ların, NAD’yi tanıyan ortak motiflerin u?ç boyutlu yapılarını, etkileşim arayu?zlerini, motiflerdeki bağlanma enerjilerini, diğer amino asitlere göre daha yu?ksek olan sıcak noktalarını deneysel ve kuramsal çalışmalar yaparak belirledik.
Açıklama
1.10.2016 00:00
