İnsan prostat kanseri hücre hattı pc-3'te oxapilatin ve stat3 inhibitörü piceatannol kombinasyonunun tgf-ß sinyal yolağı aracılı sitotoksik etkisi
Özet
Prostat kanseri, erkeklerde en sık görülen ikinci kanser türüdür. Lokalize durumda olan
kanser vakalarında sağkalım oranları yüksek olsa da metastatik hastalarda oldukça
düşmektedir. İleri evre prostat kanserinde kemoterapiye başvurulmaktadır ancak kemoterapi
orta düzey etkinlik gösterdiği için yeni tedavi seçeneklerine ihtiyaç duyulmaktadır. Prostat
kanseri metastazından sorumlu olan faktörlerden biri Dönüştürücü Büyüme Faktörü β (TGFβ)
sinyal yolağının bozulmasıdır. Bu yüzden prostat kanserinde TGF-β sinyal yolağı
fonksiyonlarının düzenlenmesinin etkili bir tedavi seçeneği olabileceği düşünülmektedir.
Platin bazlı bir kemoterapötik ajan olan Oxaliplatin, diğer ajanlara göre hem daha etkili
hem de daha az toksiktir. Kastrasyona dirençli prostat kanserinde başarılı olduğunu gösteren
çalışmalar bulunmaktadır. Piceatannol, antitümör özelliği olduğu bilinen resveratrolün
analoğudur. Son yıllarda yapılan çalışmalar Piceatannol’ün de antioksidan, antiinflamatuar ve
antitümör özellik gösterdiğini bildirmektedir. STAT3 inhibitörü olduğu bilinen
Piceatannol’ün, SMAD3-STAT3 çapraz etkileşimi aracılığıyla TGF-β sinyal yolağı
üzerindeki inhibisyonu ortadan kaldırabileceği düşünülmekte ve tümör baskılayıcı bir etki
göstermesi beklenmektedir.
Bu çalışmada, Oxaliplatin+Piceatannol kombinasyonunun insan prostat kanseri PC-3
hücre hattında TGF-β, JAK/STAT sinyal yolakları ve apoptoz üzerindeki etkisinin
belirlenmesi amaçlandı. Bu amaçla Oxaliplatin, Piceatannol ve Oxaliplatin+Piceatannol
kombinasyonunun PC-3 hücrelerindeki hücre canlılığına olan etkisi MTT testi ile belirlendi.
Bu uygulamaların TGF-β, JAK/STAT ve apoptoz sinyal yolaklarındaki etkileri qRT-PCR ve
western blot analizi ile araştırıldı. Oxaliplatin ve Piceatannol uygulamaları ile PC-3 hücre
canlılığı doza ve zamana bağlı bir şekilde azaldı. JAK/STAT sinyal yolağı tüm uygulamalarda
inhibe edilirken en etkili olan uygulamanın Oxaliplatin+Piceatannol olduğu belirlendi.
Beklendiği şekilde Piceatannol ve Oxaliplatin+Piceatannol uygulamalarında TGF-β sinyal
yolağının indüklendiği bulundu. Tekli ve kombine uygulamaların tümü hücrelerde
mitokondriyal yolak aracılığıyla apoptotik yanıt oluşturdu.
Bu sonuçlara göre Oxaliplatin ve Piceatannol kombinasyonunun prostat kanseri
tedavisinde etkili bir yaklaşım olabileceği düşünülmektedir. Ancak bu sonucun desteklenmesi
için in-vitro ve in-vivo olarak yapılacak ileri çalışmalara ihtiyaç duyulmaktadır. Prostate cancer is the second most common cancer in men. Although survival rates are
high in localized cancer cases, metastatic patients have lower survival rates. Chemotherapy is
a common treatment in advanced prostate cancer, however due to its moderate efficacy
alternative treatments are required. Disruption of the Transforming Growth Factor β (TGF-β)
signaling pathway is one of the factors responsible for prostate cancer metastasis. Therefore,
regulation of TGF-β signaling pathway functions in prostate cancer is thought to be an
effective treatment.
Oxaliplatin, a platinum-based chemotherapeutic agent, is more effective and less toxic
than other agents. There are studies indicated that it is also efficient in castration-resistant
prostate cancer. Piceatannol is a compound that is an analogue of Resveratrol, which has
anticancer properties. Recent studies have reported that Piceatannol also has antioxidant, antiinflammatory
and anticancer properties. Piceatannol, which is known to be a STAT3
inhibitor, is thought to abolish the inhibition on the TGF-β signaling pathway through
SMAD3-STAT3 cross-talk, and thus is expected to have a tumor suppressive effect.
In this study, we aimed to determine the effectiveness of Oxaliplatin+Piceatannol
combination on TGF-β, JAK/STAT signaling pathways and apoptosis in human prostate
cancer PC-3 cell line. For this purpose, the efficacy of Oxaliplatin, Piceatannol and
Oxaliplatin+Piceatannol combination on cell viability in PC-3 cells was determined by MTT
assay. The effects of these treatments on TGF-β, JAK/STAT and apoptosis signaling
pathways were investigated by qRT-PCR and Western Blot analysis. PC-3 cell viability
decreased in a dose and time dependent manner with Oxaliplatin and Piceatannol treatments.
All treatments inhibited the JAK/STAT signaling pathway and it was determined that the
most efficient treatment was Oxaliplatin+Piceatannol. As we expected, Piceatannol and
Oxaliplatin+Piceatannol treatments induced TGF-β signaling pathway. All single and
combined treatments induced an apoptotic response in cells via the mitochondrial pathway.
These results suggest that the combination of Oxaliplatin and Piceatannol may be an
effective approach in the treatment of prostate cancer. However, to support our results in-vitro
and in-vivo studies should be further investigated.
Koleksiyonlar
- Tez Koleksiyonu [574]